Καθηγητής Φαρμακολογίας : Η θεραπεία της Covid-19 θα διαφέρει ανάλογα με το στάδιο της νόσου και το γενετικό υπόστρωμα του ασθενούς

Για τις ερευνητικές προσπάθειες που γίνονται διεθνώς, είτε σε επίπεδο θεραπείας είτε σε επίπεδο εμβολίου, για την καταπολέμηση του SARS-CοV-2 μιλά στο ΑΠΕ – ΜΠΕ ο καθηγητής Φαρμακολογίας στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Κρήτης, ερευνητής στο Ινστιτούτο Μοριακής Βιολογίας και Βιοτεχνολογίας του ΙΤΕ και συνεργαζόμενος καθηγητής Έρευνας στο Κέντρο Ανάπτυξης Φαρμάκων στο Πανεπιστήμιο Northeastern της Βοστώνης, Αχιλλέας Γραβάνης.

Μέσα στους επόμενους τρεις μήνες οι περισσότερες από τις κλινικές μελέτες για τις υπό διερεύνηση θεραπείες θα μας έχουν δώσει μια ακριβέστατη εικόνα για τις δυνατότητες φαρμακολογικής παρέμβασης στη λοίμωξη του κοροναϊού λέει χαρακτηριστικά ο διακεκριμένος ερευνητής, και όπως μας πληροφορεί αυτήν τη στιγμή υπολογίζεται ότι ασχολούνται με τη βασική και την κλινική-επιδημιολογική έρευνα πάνω από 1.000.000 επιστήμονες σε όλον τον πλανήτη.

Επίσης, εκτιμά ότι δε θα υπάρξει πανάκεια-θεραπεία, κι αυτό γιατί όπως λέει «θα είναι διαφορετική ανάλογα με το στάδιο της νόσου και το γενετικό υπόστρωμα του ασθενούς».

Όσον αφορά την ανάπτυξη εμβολίου, ο καθηγητής Φαρμακολογίας μάς ενημερώνει ότι σήμερα τρέχουν διεθνώς περίπου 40 προγράμματα, εκ των οποίων 7 εμβόλια δοκιμάζονται ήδη στον άνθρωπο, σε υγιείς εθελοντές (κλινική φάση 1 και πιθανώς δύο από αυτά έχουν ήδη μάλλον περάσει σε φάση 2, για τον έλεγχο της αποτελεσματικότητάς τους).

Σε ερώτηση για το αν τον ανησυχεί το ενδεχόμενο ο ιός να μεταλλαχθεί σε τέτοιο βαθμό που, ακόμα και αν βρεθεί εμβόλιο, κάποια στιγμή να μη λειτουργεί, ο κ. Γραβάνης απαντά:

«Ερευνητές στις ΗΠΑ και το Ηνωμένο Βασίλειο έχουν εντοπίσει εκατοντάδες μεταλλάξεις στον κοροναϊό. Ωστόσο, κανένας δεν έχει ακόμη αποδείξει τι θα σημαίνει αυτό για την εξάπλωση του ιού στον πληθυσμό, και για το πόσο μπορούν να επηρεάσουν την ανάπτυξη του εμβολίου».

Ακολουθεί αναλυτικά η συνέντευξη που παραχώρησε ο καθηγητής Φαρμακολογίας Αχιλλέας Γραβάνης στο ΑΠΕ – ΜΠΕ και στη δημοσιογράφο Τάνια Η. Μαντουβάλου.

Eρ.: Έχετε δηλώσει σε πρόσφατη συνέντευξή σας ότι μετά το καλοκαίρι θα είμαστε πιο ήρεμοι. Πού το στηρίζετε;

Απ.: Η λοίμωξη με τον κοροναϊό διανύει τον πέμπτο μήνα τής παρουσίας της στη ζωή μας. Μέσα σε αυτό το σύντομο χρονικό διάστημα η κινητοποίηση της παγκόσμιας επιστημονικής κοινότητας είναι άνευ προηγουμένου. Υπολογίζεται ότι σήμερα ασχολούνται με τη βασική και την κλινική-επιδημιολογική έρευνα πάνω από 1.000.000 επιστήμονες διεθνώς. Η τεράστια αυτή κινητοποίηση έχει αποδώσει την πλήρη χαρτογράφηση του γενετικού υλικού (RNA) του ιού, τον πλήρη χαρακτηρισμό της χημικής του σύστασης, τον βιολογικό μηχανισμό με τον οποίο ο ιός προσβάλλει – μολύνει τα κύτταρα των ασθενών, την λεπτομερή κρυσταλλική-χημική δομή των δύο βασικών ενζύμων του που χρησιμοποιεί για να πολλαπλασιαστεί μέσα στον ανθρώπινο οργανισμό (την πολυμεράση και την πρωτεάση) και βέβαια την πρωτεΐνη-ακίδα S στην επιφάνειά του, με την οποία συνδέεται στα ανθρώπινα κύτταρα, για να τα μολύνει. Όλες αυτές οι καταιγιστικές πληροφορίες είναι εξαιρετικά σημαντικές για τον ορθολογικό και αποτελεσματικό σχεδιασμό φαρμάκων κατά του ιού (αντιικά), την ανάπτυξη εμβολίων και τον σχεδιασμό θεραπειών, προκειμένου να ρυθμιστεί το ανοσοποιητικό σύστημα των ασθενών για να ελέγξει τον ιό και να περιοριστούν οι βλάβες στα ζωτικά όργανα (πνεύμονες, καρδιά, γαστρεντερικό σύστημα).

Ερ.: Ποια είναι η αίσθησή σας για τις υπό διερεύνηση θεραπείες;

Απ.: Ήδη δοκιμάζονται κλινικά τουλάχιστον 40 πιθανά φάρμακα σε 500 κλινικές δοκιμές σε όλον τον κόσμο. Η βιοϊατρική αυτή κοσμογονία έχει αποδώσει μέσα σε τρεις μήνες μια πρώτη ακτίδα φωτός: έχουμε ήδη το αντιικό φάρμακο ρεμδεσιβίρη που ελαττώνει τη θνησιμότητα κατά 3% (στους μέχρι στιγμής 70.000 θανάτους στην Αμερική πιθανώς θα απέτρεπε περίπου 2.500) και τον χρόνο αποθεραπείας κατά 30% των βαρέως ασθενών της λοίμωξης. Τουλάχιστον δύο ανοσοτροποιητικά αντισώματα, ήδη συνταγογραφούμενα φάρμακα για άλλες ασθένειες (αντισώματα κατά των υποδοχέων της προφλεγμονώδους Ιντερλευκίνης 6 και του υποδοχέα CCR5), έχουν δείξει σημαντική αποτελεσματικότητα σε μικρό αριθμό βαρέως πασχόντων με επικίνδυνη πνευμονία και φλεγμονώδη νόσο. Μέσα στο επόμενο δίμηνο αναμένουμε τις αντίστοιχες μελέτες σε μεγάλο αριθμό ασθενών. Και μέσα στους επόμενους τρεις μήνες αυτές οι κλινικές μελέτες θα μας έχουν δώσει μια ακριβέστατη εικόνα για τις δυνατότητες φαρμακολογικής παρέμβασης στη λοίμωξη. Θα πρέπει να συμπεριλάβω και τα μονοκλωνικά αντισώματα αδρανοποίησης του ιού κατά των πρωτεϊνών του (κυρίως της πρωτεΐνης S), που αποδείχθηκαν αποτελεσματικά στις προκλινικές μελέτες. Προγραμματίζεται πλέον η χορήγησή τους σε ασθενείς, και υπολογίζεται ότι οι περισσότερες μέχρι το τέλος του καλοκαιριού, αρχές του φθινοπώρου θα έχουν περατωθεί. Το πανεπιστήμιο της Ουτρέχτης και φαρμακευτική εταιρεία στη Νέα Υόρκη πρωτοστατούν στις πολύ ελπιδοφόρες αυτές προσπάθειες.

Ερ.: Θα υπάρξουν διαφορετικά φάρμακα για κάθε φάση της νόσου; Και αν ναι, πώς μπορεί να είναι αυτά; Θα μπορούσαν να δράσουν προληπτικά για ευπαθείς ομάδες; Π.χ., για κάποιον καρδιοπαθή ή με ΧΑΠ να μη νοσήσει βαριά;

Απ.: Η νόσος δεν είναι απλή, όπως διαφάνηκε στην αρχή της, αλλά αποτελεί σύνδρομο νόσων: ξεκίνησε ως νόσος του αναπνευστικού και τώρα γνωρίζουμε ότι δημιουργεί προβλήματα στην καρδιά, στο σύστημα πήξης του αίματος, στο κεντρικό νευρικό σύστημα, στο γαστρεντερικό σύστημα. Πολλοί κάνουν το λάθος να απλουστεύουν όταν αναφέρονται στη θεραπευτική της λοίμωξης. Νομίζω ότι δεν θα υπάρξει πανάκεια-θεραπεία. Θα είναι διαφορετική ανάλογα με το στάδιο της νόσου και το γενετικό υπόστρωμα του ασθενούς. Η φαρμακολογία της νόσου χωρίζεται σχηματικά σε πρώιμα στάδια και σε στάδια βαρέως πασχόντων. Στα πρώιμα στάδια τα αντιικά που αναστέλλουν τα ένζυμα πολλαπλασιασμού του ιού, όπως οι ρεμεδεσιβίρη, η φαβιπιραβίτη, το EIDD-2801 και τα αντισώματα κατά πρωτεϊνών του ιού η του κυτταρικού του υποδοχέα, του ενζύμου ACE2, θα έχουν τον κύριο λόγο. Στους βαρέως πάσχοντες θα είναι πιο αποτελεσματικά κυρίως τα φάρμακα ανοσοτροποποιητές, όπως τα αντισώματα κατά των υποδοχέων των προ-φλεγμονωδών υποδοχέων IL-6, CCR5, C5a, καθώς και τα φάρμακα ελέγχου της πήξης και της μικροαγγειακής φλεγμονώδους νόσου. Ειδικά, για τη ρεμδεσιβίρη, είναι ενδιαφέρον ότι στο πιο κοντινό στον άνθρωπο πειραματικό μοντέλο, τον πίθηκο Ρέζους Μακάκους, όταν χορηγείται στην αρχή της λοίμωξης, κανένα από τα πειραματόζωα δεν αναπτύσσει πνευμονία, σε αντίθεση με τα πειραματόζωα ελέγχου, που δεν την έχουν λάβει, τα οποία τελικά νοσούν με πνευμονία. Τα δεδομένα αυτά υποδηλώνουν ότι η αντιική δράση του φαρμάκου πιθανώς θα είναι πιο ισχυρή και αποτελεσματική στους ασθενείς στα πρώτα στάδια της λοίμωξης. Εάν αυτό αποδειχθεί και στον άνθρωπο, τότε θα έχουμε αντιικά φάρμακα για τους ασθενείς στο σπίτι, αλλά και σαν χημειοπροφυλακτικά φάρμακα των ομάδων υψηλού κινδύνου. Ειδικά για τη ρεμδεσιβίρη, για να έχει χρήση στους ασθενείς αυτούς, πρέπει να παραχθεί και σε μορφή χορήγησης από του στόματος η ενδομυϊκά/υποδόρια, διότι σήμερα χορηγείται ενδοφλέβια.

Ερ.: Η ανοσοθεραπεία, που μπαίνει όλο και περισσότερο στην ιατρική φαρέτρα για την αντιμετώπιση αρκετών μορφών καρκίνου, αλλά και άλλων ασθενειών, θα παίξει κάποιο ρόλο στην αντιμετώπιση του κοροναϊού; Και αν ναι, με ποια μορφή;

Απ.: Το πλάσμα ασθενών που ανένηψαν και περιέχουν αντισώματα κατά του κοροναϊού, μείγματα ανασυνδυασμένων μονοκλωνικών αντισωμάτων κατά του κοροναϊού και οι υπερ-ανοσοσφαιρίνες, αποτελούν ήδη θεραπείες επιλογής. Ομάδα ακαδημαϊκών ερευνητών από 40 ιδρύματα των ΗΠΑ έχει ξεκινήσει μια εθνική προσπάθεια να ενθαρρύνει άτομα που έχουν αναρρώσει από τη λοίμωξη να δωρίσουν πλάσμα, το οποίο θα χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία ασθενών σε ολόκληρη τη χώρα. Αντίστοιχο πρόγραμμα τρέχει ήδη και στη χώρα μας, με συντονιστές τον πρύτανη του Πανεπιστήμιου Αθηνών, Θάνο Δημόπουλο, και το διευθυντή Έρευνας Ρετροϊών των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας των ΗΠΑ, Γιώργο Παυλάκη.

Ερ.: Το εμβόλιο γνωρίζουμε ότι εκ των πραγμάτων καθυστερεί. Προς τα πού μπορεί να βρίσκεται η λύση του γρίφου κατά τη δική σας εκτίμηση; Και όταν κυκλοφορήσει, πόσο τοις εκατό θα καλύπτει;

Απ.: Σήμερα τρέχουν διεθνώς περίπου 40 προγράμματα για την ανάπτυξη εμβολίου, εκ των οποίων 7 εμβόλια δοκιμάζονται ήδη στον άνθρωπο, σε υγιείς εθελοντές (κλινική φάση 1), πιθανώς δύο από αυτά έχουν ήδη μάλλον περάσει σε φάση 2 για τον έλεγχο της αποτελεσματικότητάς τους. Η εταιρεία CanSino Biolog, σε συνεργασία με το Ινστιτούτο Βιοτεχνολογίας του Πεκίνου, έχει το εμβόλιο της ήδη σε κλινική δοκιμή φάσης 2. Το εμβόλιο, το οποίο χρησιμοποιεί φορέα αδενοϊού, πρόκειται να δοκιμαστεί σε 375 υγιείς ενήλικες, με 125 άτομα στην ομάδα ελέγχου. Η Sinovac, μια άλλη εταιρεία που εδρεύει στο Πεκίνο, δοκιμάζει επί του παρόντος το εμβόλιο Covid-19 του απενεργοποιημένου ιού (PiCoVacc) σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή φάσης 1. Η εταιρεία σχεδιάζει να δοκιμάσει το εμβόλιο σε άλλα 600 άτομα κατά τη διάρκεια της δοκιμής φάσης 2 μέσα στο καλοκαίρι. Στο Ηνωμένο Βασίλειο, ερευνητές στο Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης δοκιμάζουν το εμβόλιο ChAdOx1 nCoV-19, το οποίο χρησιμοποιεί φορέα εμβολίου αδενοϊού και την πρωτεΐνη-ακίδα S, σε 1102 υγιείς εθελοντές. Στις ΗΠΑ, η Inovio Pharmaceuticals (πρόεδρος της είναι ο έλληνας Γιώργος Σκάγγος που συντονίζει τις προσπάθειες για ανάπτυξη εμβολίων στις ΗΠΑ) άρχισε να δοκιμάζει το εμβόλιό της τύπου DNA τον Απρίλιο. Η αμερικανική εταιρεία Moderna έχει αναπτύξει ένα εμβόλιο RNA με το Εθνικό Ινστιτούτο Αλλεργίας και Λοιμωδών Νοσημάτων (ΝΙΗ). Οι πρώτοι ασθενείς πήραν το εμβόλιο τον Μάρτιο και η δοκιμή για την εξέταση της ασφάλειας του εμβολίου επεκτείνεται τώρα, ώστε να περιλαμβάνει 60 ενήλικες. Το BNT162 είναι ένα πρόγραμμα 4 εμβολίων που αναπτύσσεται από τη γερμανική εταιρεία βιοτεχνολογίας BioNTech και τη φαρμακευτική εταιρεία Pfizer. Τα 4 εμβόλια αντιπροσωπεύουν το καθένα διαφορετικές μορφές mRNA για πρωτεΐνες-αντιγόνα στόχους του κοροναϊού. Η ανάπτυξη των εμβολίων έχει καλές πιθανότητες να είναι αποτελεσματική, διότι ο κορονοϊός φάνηκε να είναι σχετικά σταθερός (δεν μεταλλάσσεται εύκολα), τουλάχιστον όχι πιο ασταθής από τον ιό της γρίπης. Βέβαια, όπως και με το ιό της γρίπης, κάθε 1-2 χρόνια θα ανανεώνεται το εμβόλιο, για να περιλαμβάνει την κάλυψη και των νέων στελεχών του κοροναϊού. Συνήθως τα εμβόλια καλύπτουν 40-60% των ατόμων που εμβολιάζονται, αλλά το ποσοστό αυτό είναι αρκετό για τον πλήρη έλεγχο της λοίμωξης στην κοινότητα.

Ερ.: Ποιες μπορεί να είναι οι παρενέργειες ενός εμβολίου; Και αυτές μπορεί να φανούν αμέσως ή και μετά από χρόνια; Κάποιοι λένε μάλιστα, άσε να το κάνουν πρώτα κάποιοι και βλέπουμε τον επόμενο χρόνο. Και η επιφυλακτικότητα έγκειται στο ότι μπορεί να έχει κατασκευαστεί σε χρόνο dt.

Aπ.: Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες μετά τον όποιο εμβολιασμό είναι ήπιες. Περιλαμβάνουν ήπιο πυρετό, ρίγος, αίσθημα κόπωσης και ίσως πόνους στις αρθρώσεις. Οι πιο συχνές αυτές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ένα σημάδι ότι το σώμα αρχίζει να χτίζει ανοσία (προστασία). Οι σοβαρές παρενέργειες από τα εμβόλια είναι εξαιρετικά σπάνιες. Η μέχρι τώρα εμπειρία μάς διδάσκει ότι τα εμβόλια είναι πολύ πιο ασφαλή από το να βιώσει κανείς την ασθένεια που αποτρέπουν. Οι διαδικασίες ανάπτυξης των εμβολίων είναι εξαιρετικά αυστηρές και περιορίζουν αποτελεσματικά την σοβαρή τοξικότητα. Δεν έχω καμία αμφιβολία ότι το ίδιο θα συμβεί και με τα εμβόλια κατά του κοροναϊού.

Ερ.: Σας ανησυχεί το ενδεχόμενο ο ιός να μεταλλαχθεί σε τέτοιο βαθμό, που, ακόμα και αν βρεθεί εμβόλιο, κάποια στιγμή να μη λειτουργεί;

Απ.: Ερευνητές στις ΗΠΑ και το Ηνωμένο Βασίλειο έχουν εντοπίσει εκατοντάδες μεταλλάξεις στον κοροναϊό. Ωστόσο, κανένας δεν έχει ακόμη αποδείξει τι θα σημαίνει αυτό για την εξάπλωση του ιού στον πληθυσμό και για το πόσο μπορούν να επηρεάσουν την ανάπτυξη του εμβολίου. Οι ιοί μεταλλάσσονται, είναι αυτό που όλοι κάνουν. Το ερώτημα είναι ποια από τις μεταλλάξεις αλλάζει τη σοβαρότητα ή τη μολυσματικότητα της νόσου. Οι μεταλλάξεις από μόνες τους δεν είναι κακό και δεν υπάρχει τίποτα που να υποδηλώνει ότι ο νέος κοροναϊός μεταλλάσσεται πιο γρήγορα ή πιο αργά από το αναμενόμενο. Πρόσφατη μελέτη από το Πανεπιστήμιο της Γλασκόβης, η οποία ανέλυσε επίσης τις μεταλλάξεις, κατέληξε ότι αυτές οι αλλαγές δεν αντιστοιχούσαν σε διαφορετικά στελέχη του ιού και ότι ουσιαστικά μόνο ένας, το πολύ δύο τύποι του κοροναϊού κυκλοφορούν αυτήν τη στιγμή. Η παρακολούθηση μικρών αλλαγών στη δομή του κοροναϊού είναι σημαντική για την κατανόηση της ανάπτυξης εμβολίων και η δυνατότητα ανάλυσης μεγάλου αριθμού ιικών γονιδιωμάτων θα είναι ανεκτίμητη για τις προσπάθειες ανάπτυξης φαρμάκων και εμβολίων.