Οι θεραπείες για τον κορωνοϊό «στο μικροσκόπιο» των ειδικών – Τα ερωτήματα που προκύπτουν

Σημαντική πρόοδος έχει σημειωθεί στη θεραπεία μη νοσηλευόμενων ασθενών με κορωνοϊό, όμως η διαθεσιμότητα των νέων θεραπευτικών μέσων παραμένει περιορισμένη. Ποια όμως είναι η καλύτερη και ποια ταιριάζει περισσότερο στον κάθε ασθενή με τις ιδιαιτερότητές του;

Τρεις ειδικοί συνοψίζουν στο επιστημονικό περιοδικό JAMA τις διαθέσιμες θεραπείες δείχνοντας ποια είναι η πιο κατάλληλη, ανάλογα με το προφίλ και τις ιδιαιτερότητες του κάθε ασθενή. Ο Ρατζές Γκάντι από το Γενικό νοσοκομείο της Μασσαχουσέτης της Ιατρικής Σχολής του Χάρβαρντ, η Πρίτι Μαλάνι, από το τμήμα Λοιμώξεων – Εσωτερικής Παθολογίας του Πανεπιστημίου του Μίσιγκαν και ο Κάρλος ντελ Ρίο από το τμήμα Λοιμωδών νόσων της Ιατρικής του Πανεπιστημίου Έμορι της Ατλάντα, επισημαίνουν ότι όταν η ζήτηση υπερβαίνει την προσφορά οι ασθενείς που διατρέχουν τον υψηλότερο κίνδυνο για σοβαρή νόσο θα πρέπει να έχουν προτεραιότητα.

Σημειώνουν ότι η διανομή των φαρμάκων θα πρέπει να παρακολουθείται ενεργά και να προσαρμόζεται ώστε να διασφαλίζεται η δίκαιη χρήση ώστε τα ευάλωτα άτομα να μην αποκλείονται και όταν τελικά χαλαρώσουν οι περιορισμοί εφοδιασμού, οι θεραπείες θα πρέπει να επεκταθούν σε έναν ευρύτερο πληθυσμό. Παράλληλα, επισημαίνουν την ανάγκη για δίκαιη κατανομή αυτών των θεραπειών σε όλο τον κόσμο, στο πλαίσιο συντονισμένης αντίδρασης για την αντιμετώπιση της πανδημίας.

Στο πλαίσιο της αξιολόγησης των θεραπειών αυτών, θέτουν μια σειρά ερωτημάτων που θα πρέπει να απαντηθούν προοπτικά, δεδομένου ότι όλες οι θεραπείες αναπτύχθηκαν πριν την εμφάνιση της παραλλαγής Όμικρον. Χαρακτηριστικά διερωτώνται ποιο είναι το όφελος των θεραπειών σε ασθενείς χαμηλότερου κινδύνου, όπως εκείνους που έχουν πρωτοφανή λοίμωξη μετά τον εμβολιασμό; Και ποιος είναι ο ρόλος της συνδυαστικής θεραπείας;

Μέχρι σήμερα, οι θεραπείες έχουν αξιολογηθεί ως μεμονωμένοι παράγοντες και υπάρχει ανησυχία ότι μπορεί να εμφανιστεί ιική αντίσταση, ιδιαίτερα σε ασθενείς με σοβαρή ανοσοκαταστολή που μπορεί να έχουν παρατεταμένη αντιγραφή του SARS-CoV-2. Απαιτείται παρακολούθηση για την εμφάνιση ανθεκτικότητας μεταξύ των ασθενών που λαμβάνουν μονοθεραπείες, ενώ χρειάζονται και μελέτες για την αξιολόγηση αντιικών συνδυασμών, ώστε να διερευνηθεί αν η θεραπεία αποτρέπει τη μετάδοση του ιού και αν η πρώιμη θεραπεία μειώνει τα επακόλουθα της λοίμωξης μετά την πάροδο της οξείας φάσης. Επειδή οι αντι-ιικές θεραπείες είναι πιο αποτελεσματικές όταν χρησιμοποιούνται έγκαιρα, η δυνατότητα διενέργειας διαγνωστικών τεστ πρέπει να επεκταθεί μαζί με την άμεση δυνατότητα για θεραπεία.

Οι διαθέσιμες θεραπείες

Οι τρεις ειδικοί, διευκρινίζουν πως οι ασθενείς με ήπιο ή μέτριο COVID-19 είναι εκείνοι που έχουν αναπνευστικά και συστηματικά συμπτώματα αλλά όχι υποξία, ταχύπνοια ή άλλες επιπλοκές που απαιτούν νοσηλεία.

Κατά τη διάρκεια αυτής της πρώιμης φάσης της νόσου, ο ιός αναπαράγεται, οπότε χρησιμοποιούνται αντι-ιικές θεραπείες για την πρόληψη της εξέλιξης της νόσου, της νοσηλείας και του θανάτου.

Τα αντι-ιικά στοχεύουν σε διαφορετικά στάδια του κύκλου ζωής του SARS-CoV-2. Τα μονοκλωνικά αντισώματα κατά του SARS-CoV-2 συνδέονται με την πρωτεΐνη ακίδα του ιού, αποτρέποντας την προσκόλληση και την είσοδο στα κύτταρα.

Ο συνδυασμός Nirmatrelvir-ritonavir αναστέλλει την κύρια πρωτεάση του SARS-CoV-2, η οποία διασπά τις ιικές πολυπρωτεΐνες σε μη δομικές πρωτεΐνες απαραίτητες για την αντιγραφή.

Η μολνουπιραβίρη και η ρεμντεσιβίρη στοχεύουν την αντιγραφή του SARS-CoV-2RNA: η πρώτη προκαλεί μεταλλαξιογένεση RNA που οδηγεί σε ιό που δεν μπορεί να αναπαραχθεί και η δεύτερη είναι ένα νουκλεοτιδικό προφάρμακο που αναστέλλει την ιική RNA πολυμεράση. Λόγω μεταλλάξεων στην πρωτεΐνη ακίδας του ιού της παραλλαγής Omicron, τα περισσότερα επί του παρόντος διαθέσιμα μονοκλωνικά αντισώματα κατά του SARS-CoV-2 έχουν μειωμένη δραστηριότητα.

Το Nirmatrelvir-ritonavir, το remdesivir και το molnupiravir, που στοχεύουν σε πιο διατηρημένες ιικές περιοχές, αναμένεται να παραμείνουν ενεργά έναντι του Omicron.

Επιλογές στην εποχή της Όμικρον

Sotrovimab. Τρία προϊόντα μονοκλωνικών αντισωμάτων κατά της ακίδας είναι επί του παρόντος εγκεκριμένα στις ΗΠΑ για τη θεραπεία μη νοσηλευόμενων ασθενών υψηλού κινδύνου με ήπιο έως μέτριο COVID-19 που βρίσκονται εντός 10 ημερών από την έναρξη των συμπτωμάτων: bamlanivimab συν etesevimab, casirivimab plus imdevimab και sotrovimab.

Μια προκαταρκτική εργαστηριακή μελέτη που δεν είχε αξιολογηθεί από ομοτίμους έδειξε αξιοσημείωτη μείωση της δραστηριότητας του bamlanivimab/etesevimab και casirivimab/imdevimab έναντι του Omicron. Αντίθετα, το sotrovimab παρέμεινε ενεργό.

Ως αποτέλεσμα, οι κατευθυντήριες γραμμές θεραπείας για τον COVID19 του Εθνικού Ινστιτούτου Υγείας (NIH) συνιστούν τη χρήση του sotrovimab, αλλά όχι του bamlanivimab/etesevimabor, casirivimab/imdevimab, σε περιοχές με υψηλό επιπολασμό του Omicron.

Nirmatrelvir-Ritonavir. Το Nirmatrelvir συγχορηγείται με ritonavir για την αναστολή του μεταβολισμού του CYP3A του nirmatrelvir και την επίτευξη θεραπευτικών επιπέδων. Σε μια δοκιμή φάσης 2/3, 2246 μη νοσηλευόμενοι συμμετέχοντες με COVID-19 που διέτρεχαν υψηλό κίνδυνο εξέλιξης και εντός 5 ημερών από την έναρξη των συμπτωμάτων, ανατέθηκαν τυχαία για να λάβουν nirmatrelvir-ritonavir ή εικονικό φάρμακο. Οι συμμετέχοντες που έλαβαν νιρματρελβίρη-ριτοναβίρη είχαν 88% μείωση της νοσηλείας ή του θανάτου σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου: 8 από 1039 (0,8%) έναντι 66 από 1046 (6,3%). Στις 22 Δεκεμβρίου 2021, ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) εξέδωσε την Άδεια Χρήσης Επείγουσας Χρήσης του nirmatrelvir-ritonavir για τη θεραπεία της ήπιας έως μέτριας βαρύτητας COVID-19 σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 12 ετών και 40 kg) που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο εξέλιξης και εντός 5 ημερών από την έναρξη των συμπτωμάτων.

Επειδή η ριτοναβίρη αναστέλλει το CYP3A, μεταβάλλει το μεταβολισμό πολλών άλλων φαρμάκων. Το Nirmatrelvir-ritonavir δεν πρέπει να χορηγείται με φάρμακα όπως η αμιωδαρόνη (και πολλά άλλα αντιαρρυθμικά φάρμακα), η ριφαμπιίνη ή η ριβαροξαμπάνη. Άλλα φάρμακα, όπως οι αναστολείς ασβεστιουρίνης, μπορεί να χρειάζονται μείωση της δόσης ή στενή παρακολούθηση. Φάρμακα όπως οι στατίνες μπορεί να διακοπούν προσωρινά. Πριν από τη συνταγογράφηση του nirmatrelvir-ritonavir για ασθενείς που λαμβάνουν άλλα φάρμακα, οι κλινικοί γιατροί θα πρέπει να συμβουλευτούν έναν έμπειρο φαρμακοποιό για να αξιολογήσουν πιθανές αλληλεπιδράσεις με φάρμακα.

Ρεμντεσιβίρη. Το Remdesivir είναι εγκεκριμένο από τον FDA για τη θεραπεία νοσηλευόμενων ασθενών με COVID-19. Σε μια τυχαιοποιημένη δοκιμή, 562 μη νοσηλευόμενοι ασθενείς με COVID-19, οι οποίοι ήταν εντός 7 ημερών από την έναρξη των συμπτωμάτων και είχαν τουλάχιστον 1 παράγοντα κινδύνου για εξέλιξη της νόσου, τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν ενδοφλέβια ρεμδεσιβίρη ή εικονικό φάρμακο σε 3 διαδοχικές ημέρες.7 Συμμετέχοντες που έλαβαν ρεμδεσιβίρη είχαν μειωμένο κίνδυνο νοσηλείας σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου: 2 από τους 279 (0,7%) που έλαβαν ρεμντεσιβίρη και 15 από τους 283 (5,3%) που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Δεν υπήρξαν θάνατοι σε καμία από τις δύο ομάδες. Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, οι κατευθυντήριες γραμμές θεραπείας του NIH και της Εταιρείας Λοιμωδών Νοσημάτων της Αμερικής για τον COVID-19 πρότειναν τη ρεμδεσιβίρη ως επιλογή για ασθενείς υψηλού κινδύνου, μη νοσηλευόμενους που βρίσκονται εντός 7 ημερών από την έναρξη των συμπτωμάτων. Αυτή η χρήση του remdesivir σε εξωτερικούς ασθενείς για την ώρα παραμένει εκτός ενδείξεων.

Μολνουπιραβίρη. Σε μια δοκιμή φάσης 3, 1433 μη νοσηλευόμενοι ενήλικες με ήπιο έως μέτριο COVID-19, οι οποίοι είχαν τουλάχιστον 1 παράγοντα κινδύνου για σοβαρή νόσο και οι οποίοι βρίσκονταν εντός 5 ημερών από την έναρξη των συμπτωμάτων, ορίστηκαν τυχαία για να λάβουν molnupiravir ή εικονικό φάρμακο δύο φορές την ημέρα για 5 ημέρες. Σε μια καταληκτική ανάλυση, οι συμμετέχοντες που έλαβαν μολνουπιραβίρη είχαν 30% μείωση στη νοσηλεία ή στο θάνατο σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου κατά 6,8% και 9,7%, αντίστοιχα. Αυτή η αποτελεσματικότητα ήταν χαμηλότερη από την αντίστοιχη που παρατηρήθηκε σε άλλη, ενδιάμεση ανάλυση. Οι λόγοι της διαφοράς μεταξύ των αποτελεσμάτων δεν έχουν ακόμη ξεκαθαριστεί.

Λόγω του μηχανισμού δράσης, υπήρξαν ανησυχίες ότι το molnupiravir θεωρητικά θα μπορούσε να προκαλέσει μεταλλάξεις στο ανθρώπινο DNA ή να επιταχύνει την ανάπτυξη νέων παραλλαγών του ιού. Ο FDA κατέληξε στο συμπέρασμα ότι το φάρμακο έχει «χαμηλό κίνδυνο γονοτοξικότητας», αλλά απαιτεί από τον κατασκευαστή να αναπτύξει μια διαδικασία αξιολόγησης γονιδιωματικών βάσεων δεδομένων για νέες παραλλαγές του ιού.

Στις 23 Δεκεμβρίου 2021, ο FDA εξέδωσε μια Άδεια Χρήσης Έκτακτης Ανάγκης για το molnupiravir για τη θεραπεία ενηλίκων με ήπιο έως μέτριο COVID-19, με υψηλό κίνδυνο εξέλιξης και εντός 5 ημερών από την έναρξη των συμπτωμάτων, αλλά μόνο εάν άλλες αδειοδοτημένες θεραπευτικές επιλογές δεν είναι προσβάσιμες ή κλινικά κατάλληλες. Το Molnupiravir δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και δεν εγκρίνεται για παιδιά. Ο FDA συνιστά ότι τα άτομα με δυνατότητα τεκνοποίησης θα πρέπει να χρησιμοποιούν αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 4 ημέρες μετά την τελευταία δόση και ότι οι άνδρες με δυνατότητα αναπαραγωγής που είναι σεξουαλικά ενεργοί με γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία, θα πρέπει να χρησιμοποιούν αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 3 μήνες μετά την τελευταία δόση.

Σύγκριση θεραπειών για εξωτερικούς ασθενείς

Κάθε μία από τις νέες θεραπείες έχει πιθανά πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα. Για τα περισσότερα άτομα, το nirmatrelvir- ritonavir θα προτιμάται λόγω της υψηλότερης αποτελεσματικότητάς του και της ευκολίας της από του στόματος χορήγησης. Ωστόσο, θα υπάρχουν περιπτώσεις στις οποίες το nirmatrelvir-ritonavir δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται λόγω σοβαρών αλληλεπιδράσεων με φάρμακα.

Σε αυτούς τους ασθενείς, το sotrovimab θα ήταν η προτιμώμενη επιλογή. Εάν το sotrovimab δεν είναι διαθέσιμο, τότε το remdesivir είναι μια λογική επόμενη επιλογή. Το κύριο πλεονέκτημα της ρεμντεσιβίρης είναι η μεγαλύτερη προσφορά του φαρμάκου αυτή τη στιγμή. Το κύριο μειονέκτημα είναι η ανάγκη για ενδοφλέβια έγχυση σε 3 συνεχόμενες ημέρες.

Το remdesivir είναι ιδιαίτερα κατάλληλο για χρήση σε ασθενή που βρίσκεται ήδη σε περιβάλλον νοσοκομειακό ή σε άτομο για το οποίο μπορούν να προγραμματιστούν υπηρεσίες έγχυσης στο σπίτι. Εάν καμία από τις άλλες επιλογές δεν είναι προσβάσιμη ή κατάλληλη, το molnupiravir μπορεί να συνταγογραφηθεί με τις προφυλάξεις που αναφέρονται παραπάνω.

Θεραπεία για παιδιά και εγκύους

Το remdesivir έχει χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και δεν έχουν προκύψει ανησυχίες για την ασφάλεια. Επίσης, έχει εγκριθεί για τη θεραπεία νοσηλευόμενων παιδιών 12 ετών και άνω που ζυγίζουν 40 κιλά ή περισσότερο και έχει εγκριθεί για τη θεραπεία νοσηλευόμενων παιδιών κάτω των 12 ετών που ζυγίζουν τουλάχιστον 3,5 κιλά.

Τα μονοκλωνικά αντισώματα θεωρούνται γενικά ασφαλή κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Δεν υπάρχουν δεδομένα για το nirmatrelvir κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, αλλά το ritonavir θεωρείται ασφαλές με βάση την εκτεταμένη χρήση ως θεραπεία για τον HIV.

Το Molnupiravir δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά.

MUST READ

Νοοτροπία, επιλογές, ρεπό και μεταγραφές…

Το Nirmatrelvir-ritonavir και το sotrovimab εγκρίνονται για παιδιά 2 ετών και άνω που ζυγίζουν 40 kg ή περισσότερο.